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人類蛋白質組計劃2.0和蛋白質組學驅動的精準醫學

2021.3.19

　　“如果說抗生素的發明引發了第一代醫學治療技術革命，影像學和分子醫學的發展引發了第二代醫學診斷技術革命，那么，由蛋白質組學驅動的精準醫學，勢必帶來精確診斷與精準治療統一的第三代醫學革命。人類蛋白質組計劃2.0將在國際范圍部署建立蛋白質組學驅動的精準醫學技術體系和行業標準，進一步提升對重大、疑難疾病的‘精準定位’和‘精確打擊’能力。”

——賀福初教授

“生”在基因組，“命”在蛋白質組

　　生命是什么？著名量子力學家薛定諤以此為題的著作，照亮了生命世界“中心法則”發現的征程。作為中心法則起點的基因，是生命體這一復雜系統的遺傳信息載體，在生命周期內穩定存在。位于中心法則末端的蛋白質，由于蛋白質變體(Protein Variants)、蛋白質復合體、蛋白質相互作用網絡等因素，其組織構成和時空變化的復雜性相對于基因和轉錄本呈現指數式劇增。生命體不同組織器官、不同生長發育階段，其基因組常常是相同、不變的，而其差異與變化的主體均是蛋白質組。簡言之，“生”在基因組，“命”在蛋白質組。我們只有透徹地理解了不同組織器官在不同生理病理狀態下蛋白質組的構成和動態變化，才能深刻理解生命體的構成和變化規律，才能把握人類疾病診治的關鍵。

　　蛋白質組，是指一個基因組、一個細胞或組織、一種生命體所表達的全部蛋白質。蛋白質組研究，是在整體水平上研究細胞、組織乃至整個生命體內蛋白質組成及其活動規律的科學，由此從蛋白質水平上獲得關于疾病發生、發展、轉歸等過程整體而全面的認識。

解密基因組需要系統認識蛋白質組

　　說到蛋白質組，就不得不提到基因組。基因組和蛋白質組的關系，好比“詞典與文章”“元素周期表與化工廠”的關系。隨著人類等生命體全基因組序列的測定完成，科學家逐步意識到基因組只是書寫了遺傳密碼的“天書”，僅從基因序列的角度根本無法完整、系統地闡明生物體的結構功能。想要解密基因組，必須先系統認識蛋白質組。正因如此，國際權威期刊《自然》《科學》在2001年2月公布人類基因組草圖的同時，分別發表相關述評與展望，認為蛋白質組學將成為新世紀最大戰略資源——人類基因研究爭奪戰的戰略制高點之一。當月，人類蛋白質組組織（HUPO）即宣告成立。次年，“人類蛋白質組計劃”（Human Proteome Project, HPP）宣布啟動。人類科技史上曾出現過三個由美國引領的、給世界帶來深遠影響的大科學計劃，分別是曼哈頓原子彈計劃、阿波羅登月計劃和人類基因組計劃（Human Genome Project, HGP）。而“人類蛋白質組計劃（HPP）”是繼人類基因組計劃（HGP）之后最大規模的國際性科技工程，也是21世紀第一個重大國際合作計劃。

　　由于蛋白質組具有高復雜性、高維度等特點，HPP比HGP更加復雜宏大，更需要多國家、多學科、多中心協作。2001年，22位多國科學家發起成立人類蛋白質組組織（HUPO），討論啟動HPP。2002年，我國賀福初院士作為首批國際專家，在HUPO論證會上提議按照人體的器官/組織進行國際分工，并率先提出人體首個器官（肝臟）蛋白質組計劃（Human Liver Proteome Project, HLPP），提出建立蛋白質組“兩譜、兩圖、三庫”的戰略目標，即建立肝臟蛋白質組表達譜、修飾譜、網絡圖、定位圖、樣本庫、數據庫和抗體庫，得到國際同行認可。

HPP2.0：蛋白質組學驅動的精準醫學新時代

　　蛋白質組學的發展將對今后20-50年的國際生命科學研究和健康醫療產業的格局產生重大深遠的影響，而蛋白質組學是我國生命科學中少數幾個與國際同步甚至引領發展的領域之一。“蛋白質組學驅動的精準醫學”（Proteomics-Driven Precision Medicine, PDPM）作為由我國科學家首創的精準醫療新模式，以蛋白質組學為綱，面向臨床，聯合基礎生物醫學研究，需要國際多中心、多學科的協作，具有突出的戰略意義、廣泛的合作基礎、強大的帶動能力和巨大的應用前景，其實施的規模和復雜程度均遠超HGP，對科技經濟社會的推動作用也難以估量。我國在蛋白質組學國際計劃實施、蛋白質組學核心技術方法集成、蛋白質組學大數據分析等方面的整體水平早已進入國際第一方陣，部分核心環節已達國際領先。因此，我們緊抓發展機遇，在國際蛋白質組大會上發起“國際蛋白質組計劃2.0-蛋白質組學驅動的精準醫學計劃”的倡議，得到國內外學界的廣泛響應和大力支持。我們初步遴選了5個國家的6個實驗室，聯合申報國家科技部“戰略性國際科技創新合作”重點專項，牽頭組織國際大科學計劃和大科學工程培育項目。我們希望通過與國際上經驗豐富、成績突出的優勢團隊合作，更好地整合蛋白組學研究領域的各種先進技術和數據資源，形成國際公認的標準化操作規范，共同推進HPP 2.0-PDPM國際大科學計劃。

　　HPP 2.0大科學計劃，充分發揮前期研究策略、技術能力、設施平臺、項目實施、數據管理、團隊建設等優勢，將主要在以下兩個方面展開工作：

　　01、在發展超微量、單細胞及高時空分辨等的創新性蛋白質組學技術基礎上，探索器官的細胞構成原理及其細胞的蛋白質組構成規律。創建細胞分辨率下的第二代人類蛋白質組圖譜（第一代為器官分辨率）。

　　02、面向臨床需求，搭建微量和超微量樣品全鏈條蛋白質組樣品制備、質譜檢測、生物信息分析技術。通過對腫瘤等重大疾病的多維蛋白質組研究，發現并驗證一批具有原始知識產權的生物標志物和藥物靶標，創建蛋白質組學驅動的第二代精準醫學新模式（第一代為基因組學驅動）。

　　HPP 2.0有望推廣組學數據驅動的精準醫學全新模式。蛋白質組學驅動的腫瘤精準醫學的前期實踐表明，基于蛋白質組學不僅可以對腫瘤進行精準分型，還可以找到亞型特異的治療靶點，發現/研發新的治療藥物。初步估算其市場價值每年接近百億元。而HPP 2.0的全面開展，將會產生更多有百億級潛在市場價值的生物標志物、診斷試劑、診斷標準和治療藥物。這是生物醫藥領域從經驗與實驗模式向數據驅動模式轉變的重要實踐，將為生物醫藥產業注入全新活力。