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客戶案例 | Nature Aging：多組學研究揭示我國長壽老人腸道菌群與代謝組特征

麥特繪譜

2022.7.28

2022年4月，上海市第十人民醫院秦環龍教授研究團隊在Nature子刊《Nature Aging》在線發表了題為“Metagenomic and metabolomic remodeling in nonagenarians and centenarians and its association with genetic and socioeconomic factors”的研究論文，該研究利用代謝組、腸道微生物組和遺傳學、社會經濟學等多個維度，揭示了長壽老人的相關分子特征和相互關聯。（麥特繪譜提供膽汁酸和短鏈脂肪酸定量檢測服務）

目前長壽的基因特征研究結果存在一個突出的問題，雖然該人類學表型的遺傳度（heritability）達16-48%，但其基因標志物卻非常稀少。與此相對的是多種影響壽命的慢性病（如二型糖尿病、中風、冠心病、骨質疏松、阿爾茨海默癥與乳癌等）均有至少數十個基因標志物。這些明顯的反差提示需要用新的策略來探尋長壽的基因特征，這對我們尋找老齡健康的關鍵調控過程是十分重要的。

不同于人的基因組，人體內的腸道菌群與血液代謝組在整體上均會隨著年齡增加而變化。雖然目前已經有大量研究通過比較長壽老人與較低年齡的健康人群找到與超高齡相關的腸道菌群與血液代謝物特征，但是這些特征能在多大程度上體現對長壽有益的生物學過程仍是一個問題。這是因為它們可能只是反映人體衰老、機能退化這一進程的后果。印證這一觀點的是相當多的這些高齡腸菌或代謝物特征反映人體的衰弱或較高炎癥水平。由此，作者認為這種類似疾病隊列研究（比較年齡匹配的疾病組與健康對照組）的找“差異”的思路不能完全照搬于長壽相關特征研究，后者通過分析不同年齡段的、相對健康的群體（百歲老人與中年組及青年組）來尋找線索。關于這一問題，作者推測許多對人體健康至關重要的血液代謝物需要長期維持相對穩定的水平?；谶@一觀點，作者認為在通過比較超高齡群體與普通年齡群體尋找長壽相關的代謝物/腸菌特征時，不同年齡段之間變化最大的與最穩定的特征均值得關注。

鑒于上述問題及應對策略，上海市第十人民醫院秦環龍教授研究團隊在中國長壽之鄉—江蘇啟東—招募了116個長壽老人（94-105歲）及其232位子女（50-79歲；每長壽老人1-2位子女）的家庭隊列，通過比較分析兩代人的腸道菌群、腸道和血液代謝物及全外顯子組數據來研究長壽家庭中的菌群與代謝組重構及相關的基因調控。本研究取得了如下重大發現：一、找到了131個對長壽老人與其子女共有的血液代謝物的數量性狀基因座（Quantitative trait loci，QTLs）,其中124個QTLs相關的SNP集中位于6個位點，這些兩代共有基因特征為解決長壽基因標志物缺乏的問題提供了全新的見解。需要說明的是，產生這一長壽基因標志物問題的根源是因為人的平均預期壽命（約80歲）與極長壽命（約105歲）之間的差異不夠大，這一問題顯然是相應的隊列研究無法解決的。作為參考，秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）的壽命相關基因多達數十個，而相應的是其不同突變體之間的生命極限可以相差數倍。但另一方面，人類長壽的遺傳度是隨著年齡的增加而增加的，而本研究結果表明的長壽老人與他們的后代共有的基因特征（血液代謝物QTLs）正是這一遺傳度的體現，因此可以作為長壽的潛在基因特征進行深入研究。二、通過比較兩代受試者的腸道菌群、腸道代謝物與血液代謝物特征，作者發現長壽老人整體呈現菌群與代謝組特征惡化的態勢【如腸菌物種中上升的大腸桿菌和下降的普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）、腸道代謝物中普遍下降的膽汁酸與短鏈脂肪酸、血液代謝物中上升的多種尿液相關代謝物與嚴重下降的多種類固醇（包括與阿爾茨海默癥相關的硫酸脫氫表雄酮）】，但是我們也發現存在少數特征在兩代之間是穩定的（如Alistipes putredinis），我們推測這些特征可能對維持老齡健康至關重要的，會進行后續研究。

圖示. 社會經濟、生活方式和醫學因素與宏基因組或代謝組表型之間的關系

原文文獻

Metagenomic and metabolomic remodeling in nonagenarians and centenarians and its association with genetic and socioeconomic factors. Nature Aging. 2022.

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