繪譜導(dǎo)讀 | 主刊揭示維生素D調(diào)節(jié)腸菌抗腫瘤免疫，子刊代謝流持續(xù)發(fā)力「202405」

2024.6.14

●?抗腫瘤

Science：發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)維生素的免疫調(diào)節(jié)作用：高維生素D3飲食小鼠的糞菌移植增強(qiáng)了多個(gè)腫瘤模型中抗免疫阻斷的效果，脆弱擬桿菌依賴維生素D促進(jìn)抗腫瘤作用。

Nat Commun：核受體共活性4（NCOA4）可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)奧希替尼Osi治療迅速觸發(fā)的耐藥性抵抗，并引入了結(jié)合銅離子載體以提高其初始療效。

Nature Cancer：腫瘤t6A水平受到微環(huán)境中蘇氨酸濃度的動(dòng)態(tài)調(diào)控，蘇氨酸限制飲食有效降低血清蘇氨酸濃度，抑制腫瘤t6A（tRNA第37位腺苷發(fā)生t6A修飾）和異常蛋白翻譯，延緩腫瘤進(jìn)程。

Nat Commun：致癌的纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 (FGFR2)信號(hào)驅(qū)動(dòng)了肝內(nèi)膽管癌（ICC）中依賴于NFκB的糖酵解，抑制FGFR可通過(guò)代謝脆弱性治療膽管癌。

PNAS：高脂飲食HFD相關(guān)的腸道微生物群通過(guò)激活多態(tài)核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）的產(chǎn)生來(lái)產(chǎn)生亮氨酸，從而促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。

●?代謝流

Nature Cancer：穩(wěn)定同位素標(biāo)記的蘇氨酸，發(fā)現(xiàn)外源性蘇氨酸干預(yù)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC）中的含量升高，蘇氨酸可調(diào)控腫瘤 t6A 水平。

Nat Commun:?利用同位素標(biāo)記的葡萄糖代謝流揭示FGFR2信號(hào)刺激糖酵解基因表達(dá)和葡萄糖代謝重編程過(guò)程。

Cell Metab：穩(wěn)定同位素示蹤（代謝流）實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在肺動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞（PAAFs）激活時(shí)，谷氨酰胺和絲氨酸的代謝增加。

導(dǎo)讀目錄

1.Science | 維生素D調(diào)節(jié)微生物群依賴性的癌癥免疫

2.Nature Communications | 鐵蛋白自噬介導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑的適應(yīng)性抵抗

3.Cell Metabolism | 5:2間歇性禁食方案通過(guò)肝臟PPARα和PCK1改善NASH和纖維化并減緩HCC的發(fā)展

4.Nature Cancer | 蘇氨酸通過(guò)YRDC介導(dǎo)的密碼子偏倚翻譯重編程為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供燃料

5.Nature Communications | FGFR抑制阻斷NF-?B依賴的葡萄糖代謝并賦予膽管癌代謝脆弱性

6.Cell Metabolism | 膳食攝入和靶向谷氨酰胺-絲氨酸代謝可控制病理性血管僵硬

7.Nature | 耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練多組學(xué)反應(yīng)的時(shí)間動(dòng)態(tài)

8.PNAS | 高脂肪飲食通過(guò)誘導(dǎo)腸道菌群介導(dǎo)的亮氨酸產(chǎn)生和PMN-MDSC分化來(lái)促進(jìn)癌癥進(jìn)展

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Science | 維生素D調(diào)節(jié)微生物群依賴性的癌癥免疫

維生素D被報(bào)道具有抗癌作用，在免疫調(diào)節(jié)和微生物群落中扮演重要角色，但其活性影響癌癥發(fā)展的程度以及是否涉及免疫系統(tǒng)和/或微生物組，目前還尚不清楚。本研究通過(guò)展示維生素D和微生物共生群落對(duì)腫瘤的免疫響應(yīng)之間的新聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)并強(qiáng)調(diào)了維生素D是癌癥免疫和治療的潛在決定因素。

●?1.?已知Gc球蛋白是維生素D及其代謝物的結(jié)合蛋白，研究通過(guò)構(gòu)建模型小鼠發(fā)現(xiàn)Gc的缺失可增加CD8 T細(xì)胞依賴性腫瘤的控制并增強(qiáng)了對(duì)免疫治療的反應(yīng)。來(lái)自Gc?/?小鼠的糞便移植可增強(qiáng)抗癌免疫力，而移植到缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的小鼠后保護(hù)作用消失，表明Gc?/?微生物群賦予的腫瘤抗性具有免疫依賴性。

●?2.?靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)Gc?/?小鼠血漿中維生素D3及其代謝產(chǎn)物25-羥基維生素D3（25-OHD3）水平較低。喂食高維生素D3飲食小鼠的糞菌移植增強(qiáng)了多個(gè)腫瘤模型中抗免疫阻斷的效果，表明Gc的缺失通過(guò)改變腸道微生物組來(lái)增加維生素D依賴性的抗癌免疫力。隨后轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等方法證實(shí)了這種調(diào)控由腸道上皮中的維生素D受體來(lái)介導(dǎo)。

●?3.?宏基因組學(xué)結(jié)果提示較高的維生素D可用性增加了脆弱擬桿菌的豐度，隨后證實(shí)了脆弱擬桿菌以維生素D依賴性的方式促進(jìn)腫瘤抗性。基于不同癌種的人群隊(duì)列研究同樣表明，臨床維生素D水平與腫瘤發(fā)生和患者存活率相關(guān)。

參考文獻(xiàn)

Giampazolias E, Pereira da Costa M, Lam KC, et al. Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity.?Science. 2024

Nature Communications | 鐵蛋白自噬介導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑的適應(yīng)性抵抗

奧希替尼（Osi）是一種廣泛使用的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），然而其耐藥性的出現(xiàn)限制了其在臨床上的療效與應(yīng)用，部分原因是適應(yīng)性耐藥細(xì)胞在初始治療期間逐漸進(jìn)化。本研究通過(guò)代謝組學(xué)及一些列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)核受體共活性4（NCOA4）可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)Osi治療迅速觸發(fā)的耐藥性抵抗，并引入了結(jié)合銅離子載體以提高其初始療效的新療法。

●?1.?通過(guò)構(gòu)建腫瘤小鼠模型和體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Osi治療可迅速誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性耐藥性。代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化（OXPHOS）在適應(yīng)性抗性細(xì)胞中發(fā)生了顯著的改變，并進(jìn)一步通過(guò)線粒體相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了適應(yīng)性抗性細(xì)胞依賴于活性的OXPHOS。

●?2.?轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和定量PCR均揭示了Osi處理可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中（NCOA4，鐵蛋白自噬的關(guān)鍵蛋白）升高。進(jìn)一步證實(shí)了NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白吞噬在適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞中被激活，而敲除NCOA4顯著降低了Osi脅迫下鐵硫簇（ISC）蛋白和OXPHOS的合成、抑制Osi在體內(nèi)外的自適應(yīng)抗性的形成，表明NCOA4在治療適應(yīng)性耐藥性中的核心作用。

●?3.?研究發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)性抗性細(xì)胞中的活性ISC蛋白合成能顯著提高對(duì)銅離子的敏感性，因此將Osi與低濃度的銅離子離子載體—elesclomol結(jié)合使用，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性耐藥性被顯著抑制，Osi的初始療效得到提高，且不會(huì)產(chǎn)生額外的毒性。

參考文獻(xiàn)

Wang H, Hu Q, Chen Y, et al. Ferritinophagy mediates adaptive resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer.?Nature Communications. 2024

Cell Metabolism | 5:2間歇性禁食方案通過(guò)肝臟PPARα和PCK1改善NASH和纖維化并減緩HCC的發(fā)展

NAFLD（非酒精性脂肪肝?。┍徽J(rèn)為是代謝綜合征在肝臟中的表現(xiàn)，可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，一部分NASH患者可發(fā)展為肝細(xì)胞癌（HCC）。間歇性禁食（IF）在NASH及其向HCC轉(zhuǎn)變中的作用和分子機(jī)制尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)IF 5:2方案在不影響總熱量攝入的情況下可以預(yù)防NASH的發(fā)展以及改善已建立的NASH和纖維化。此外，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化物酶體增殖因子激活受體α （PPARα）和糖皮質(zhì)激素信號(hào)誘導(dǎo)的PCK1可作為禁食反應(yīng)的主要執(zhí)行者共同作用。

●?1.?對(duì)小鼠的肝臟勻漿進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)糖異生關(guān)鍵酶、脂肪酸氧化相關(guān)酶和生酮限速酶在禁食期間均顯著升高，而參與新生脂肪生成的關(guān)鍵酶在禁食期間顯著下調(diào)，且禁食小鼠的脂肪酸代謝和PPAR信號(hào)通路顯著富集，進(jìn)一步證實(shí)PPARα是禁食反應(yīng)的中心調(diào)節(jié)劑。

●?2.?對(duì)小鼠肝臟進(jìn)行代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，禁食誘導(dǎo)肝酮體3-羥基丁酸顯著增加，葡萄糖和乳酸降低，再飼喂時(shí)基本逆轉(zhuǎn)，通路分析進(jìn)一步顯示，空腹期間糖酵解、Warburg效應(yīng)和丙酮酸代謝受到抑制，脂肪酸代謝和?；撬?次?；撬岽x顯著富集。

●?3.?轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，禁食反應(yīng)并不完全由PPARα協(xié)調(diào)，而是涉及多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子和激素的復(fù)雜相互作用，如糖皮質(zhì)激素（GCs）和糖皮質(zhì)激素受體（GR）信號(hào)。

參考文獻(xiàn)

Gallage S, Ali A, Barragan Avila JE, et al. A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1.?Cell Metabolism. 2024

Nature Cancer | 蘇氨酸通過(guò)YRDC介導(dǎo)的密碼子偏倚翻譯重編程為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供燃料

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤，治療手段和效果非常有限，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC）的存在是導(dǎo)致其療效不佳的重要原因之一。該研究通過(guò)CRISPR等技術(shù)發(fā)現(xiàn)GSC同時(shí)上調(diào)YRDC表達(dá)和下調(diào)蘇氨酸分解代謝，促進(jìn)tRNA第37位腺苷發(fā)生t6A修飾，導(dǎo)致整體翻譯加速。腫瘤 t6A 水平受到微環(huán)境中蘇氨酸濃度的動(dòng)態(tài)調(diào)控，通過(guò)蘇氨酸限制飲食可有效降低血清蘇氨酸濃度，抑制腫瘤 t6A和異常蛋白翻譯，延緩腫瘤進(jìn)程。

●?1.?轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)， tRNA修飾酶的表達(dá)存在差異。具體來(lái)說(shuō)，19種酶在GSCs中富集，17種酶在GBM中富集，而YRDC是GSCs和GBM中均上調(diào)的兩種酶之一。

●?2.?質(zhì)譜分析顯示，靶向YRDC可減少tRNA上的t6A，降低GSCs的存活率，阻礙蛋白翻譯，抑制腫瘤生長(zhǎng)。缺乏YRDC的GSCs表現(xiàn)出較慢的翻譯速率。

●?3.?使用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的蘇氨酸（[13C4,15N]L-蘇氨酸）追蹤蘇氨酸6小時(shí)，發(fā)現(xiàn)在GSCs中約有30%的蘇氨酸標(biāo)記為t6A，在DGCs中標(biāo)記水平較低。進(jìn)一步通過(guò)質(zhì)譜分析t6A水平，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充蘇氨酸可以在不影響總腺苷水平的情況下提高t6A水平，而飲食限制降低了t6A。

參考文獻(xiàn)

Wu X, Yuan H, Wu Q, et al. Threonine fuels glioblastoma through YRDC-mediated codon-biased translational reprogramming.?Nature Cancer. 2024

Nature Communications | FGFR抑制阻斷NF-?B依賴的葡萄糖代謝并賦予膽管癌代謝脆弱性

肝內(nèi)膽管癌(ICC)中常見(jiàn)一類激活成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 (FGFR2)的基因組改變，這類患者對(duì)FGFR抑制劑治療的預(yù)后較好。然而介導(dǎo)FGFR2信號(hào)致癌活性的關(guān)鍵下游靶標(biāo)和生物細(xì)胞學(xué)過(guò)程仍未知。本研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)致癌的FGFR2信號(hào)驅(qū)動(dòng)了ICC中依賴于NFκB的糖酵解，而對(duì)FGFR抑制反應(yīng)的代謝重新編程賦予了新的靶向脆弱性。

●?1.?轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果顯示，F(xiàn)GFRi治療顯著下調(diào)了糖酵解的基因表達(dá)：其對(duì)糖酵解中第一限速酶的己糖激酶2 (HK2)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制作用，且其他參與糖酵解的基因也協(xié)同下調(diào)，而TCA循環(huán)有關(guān)基因沒(méi)有改變。該結(jié)果表明，F(xiàn)GFR抑制可以有效抑制FGFR2融合+ICC模型中糖酵解基因的表達(dá)。

●?2.?代謝組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFRi處理24h后，葡萄糖代謝中間體廣泛下調(diào)，富集分析顯示糖酵解是變化最大的通路。隨后利用13C6-glucose進(jìn)行代謝流研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)M+2標(biāo)記的檸檬酸/異檸檬酸、蘋(píng)果酸和α酮戊二酸(α-KG) 顯著減少，這表明進(jìn)入TCA循環(huán)的葡萄糖流量也減少。以上結(jié)果表明FGFR2信號(hào)刺激糖酵解基因表達(dá)和葡萄糖代謝重編程，以支持FGFR2融合+ICC的生長(zhǎng)。

●?3.?磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)從3954種蛋白中檢測(cè)到19136個(gè)磷酸化位點(diǎn)，蛋白通路分析表明，F(xiàn)GFRi處理后NF-κB通路成分的磷酸化顯著減少。在進(jìn)一步的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2-MEK介導(dǎo)的NF-κB激活是維持高度活化的葡萄糖代謝和支持FGFR2融合+ICC模型生長(zhǎng)所必需的。

●?4.?通過(guò)聯(lián)合抑制FGFR和線粒體氧化代謝等實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步提示，抑制FGFR會(huì)導(dǎo)致葡萄糖代謝受損，限制ICC細(xì)胞的適應(yīng)性，并在體外和體內(nèi)產(chǎn)生靶向代謝脆弱性。

參考文獻(xiàn)

Zhen Y, Liu K, Shi L, et al. FGFR inhibition blocks NF-?B-dependent glucose metabolism and confers metabolic vulnerabilities in cholangiocarcinoma.?Nature Communications. 2024

Cell Metabolism | 膳食攝入和靶向谷氨酰胺-絲氨酸代謝可控制病理性血管僵硬

在心血管疾病中，活化的血管成纖維細(xì)胞促進(jìn)了膠原蛋白合成，使得血管僵硬。例如，在肺動(dòng)脈高壓（PH）中，在疾病早期階段可發(fā)現(xiàn)外膜成纖維細(xì)胞被激活。然而，除了糖酵解之外，活化的肺動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞（PAAFs）的代謝需求還不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ通過(guò)調(diào)控谷氨酸和絲氨酸代謝來(lái)促進(jìn)膠原蛋白合成，是影響血管纖維化和硬化的主要途徑，并且可以通過(guò)藥物或飲食干預(yù)脯氨酸和甘氨酸的合成需求，可以減少血管硬化并改善心血管功能。

●?1.?代謝組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PAAFs的激活會(huì)顯著改變細(xì)胞與脯氨酸和甘氨酸代謝相關(guān)的途徑。穩(wěn)定同位素示蹤（代謝流）實(shí)驗(yàn)證實(shí)：在PAAF激活時(shí)，谷氨酰胺和絲氨酸的代謝增加，并且這些氨基酸合成的脯氨酸和甘氨酸水平上升。此外，使用18F標(biāo)記的谷氨酰胺（18F-FGln）結(jié)合正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像技術(shù)，觀察到激活的PAAFs增加對(duì)谷氨酰胺和絲氨酸的攝取，這些氨基酸作為脯氨酸和甘氨酸合成的底物，進(jìn)而促進(jìn)膠原蛋白的合成和PH中的血管硬化。

●?2.?隨后研究者試圖確定這些氨基酸代謝的調(diào)控因子，并根據(jù)已有報(bào)道鎖定了轉(zhuǎn)錄因子YAP和TAZ。通過(guò)Chip-seq分析TEAD（YAP和TAZ的轉(zhuǎn)錄因子）的結(jié)合位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其控制谷氨酰胺/脯氨酸和絲氨酸/甘氨酸代謝相關(guān)的基因。敲除YAP和TAZ的小鼠模型證實(shí)了這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子在體內(nèi)對(duì)血管纖維細(xì)胞的代謝和膠原重塑活動(dòng)具有協(xié)調(diào)作用。

●?3.?最后通過(guò)對(duì)單羧胺處理的大鼠使用GLS1和SHMT1的抑制劑進(jìn)行試驗(yàn)，確定了藥理學(xué)手段靶向谷氨酰胺和絲氨酸代謝可減少血管硬化并改善PH的肺血管功能；此外還發(fā)現(xiàn)通過(guò)飲食限制谷氨酰胺和絲氨酸的攝入也可改善PH。

參考文獻(xiàn)

Rachedi NS, Tang Y, Tai YY,et al. Dietary intake and glutamine-serine metabolism control pathologic vascular stiffness.?Cell Metabolism. 2024

Nature | 耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練多組學(xué)反應(yīng)的時(shí)間動(dòng)態(tài)

定期鍛煉有助于促進(jìn)全身健康并預(yù)防疾病，但其潛在的分子機(jī)制尚不完全清楚。本文通過(guò)時(shí)間多組學(xué)和多組織分析揭示了對(duì)耐力訓(xùn)練適應(yīng)性反應(yīng)的廣泛生物學(xué)見(jiàn)解，包括免疫、代謝、應(yīng)激反應(yīng)和線粒體途徑的廣泛調(diào)節(jié)。許多變化與人類健康有關(guān)，包括非酒精性脂肪性肝病、炎癥性腸病、心血管健康和組織損傷和恢復(fù)。

●?1.?對(duì)6個(gè)月大的雄性和雌性大鼠進(jìn)行1、2、4或8周的漸進(jìn)式跑步機(jī)耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，通過(guò)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)免疫分析技術(shù)對(duì)全血、血漿和18種組織進(jìn)行檢測(cè)分析。

●?2.?轉(zhuǎn)錄學(xué)結(jié)果表明，在血液中，觀察到造血相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GABPA、ETS1、KLF3和ZNF143富集；在心臟和骨骼肌中，觀察到一簇富集的Mef2家族轉(zhuǎn)錄因子基元，MEF2C是一種與肌肉相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，參與骨骼、心臟和平滑肌細(xì)胞的分化，并與血管發(fā)育、心環(huán)形成和神經(jīng)元分化有關(guān)。

●?3.?與其他組織相比，肝臟在染色質(zhì)可及性方面表現(xiàn)出顯著的調(diào)控，包括在核受體信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞衰老途徑中。腓腸肌中，在蛋白質(zhì)水平上，與過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）信號(hào)傳導(dǎo)和脂質(zhì)合成與降解相關(guān)通路富集，由包括脂滴特征蛋白PLIN2、PLIN4和PLIN5在內(nèi)的蛋白質(zhì)驅(qū)動(dòng)；在代謝組學(xué)水平上，醚脂和甘油磷脂代謝通路富集。

●?4.?代謝組學(xué)結(jié)果表明，肝臟中顯著富集的代謝物種類最多，其次是心臟、肺和海馬；1-甲基組氨酸（肌肉蛋白轉(zhuǎn)換的標(biāo)志）在1、2和4周時(shí)在腎臟中上調(diào)，這可能表明在早期訓(xùn)練時(shí)間點(diǎn)肌肉分解和通過(guò)腎臟的清除；腎臟的皮質(zhì)醇水平大幅增加，這可能也是由于腎臟清除所致；肝臟在8周時(shí)顯示1-甲基煙酰胺的上調(diào)，這可能與炎癥有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

MoTrPAC?Study Group; Lead Analysts; MoTrPAC Study Group. Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training.?Nature. 2024

PNAS | 高脂肪飲食通過(guò)誘導(dǎo)腸道菌群介導(dǎo)的亮氨酸產(chǎn)生和PMN-MDSC分化來(lái)促進(jìn)癌癥進(jìn)展

高脂肪飲食（HFD）是通過(guò)破壞腸道微生物群導(dǎo)致癌癥惡性進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素，然而，與HFD相關(guān)的腸道微生物群在癌癥發(fā)展中的作用仍不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌和黑色素瘤模型中，HFD相關(guān)的腸道微生物群通過(guò)激活多態(tài)核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）的產(chǎn)生來(lái)產(chǎn)生亮氨酸，從而促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。

●?1.?對(duì)61例女性乳腺癌患者糞便樣本進(jìn)行16S rRNA基因測(cè)序表明，BMI > 24的患者Desulfovibrio的豐度與腫瘤大小和Ki67（腫瘤生長(zhǎng)速度的指標(biāo)）陽(yáng)性呈正相關(guān)。

●?2.?通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與NFD組相比，HFD組和HDFMT組小鼠腫瘤內(nèi)和循環(huán)中的PMN-MDSCs均顯著升高，并且PMN-MDSCs水平的增加在抗生素治療后被逆轉(zhuǎn)。

●?3.?與NFD小鼠的血清相比，HFD或HDFMT小鼠的血清都促進(jìn)了MP細(xì)胞向MDSCs的分化，尤其是PMN-MDSC。

●?4.?靶向代謝組學(xué)結(jié)果表明，HFD小鼠糞便中支鏈氨基酸（BCAAs）水平，包括L-亮氨酸、L-纈氨酸和L-異亮氨酸，顯著高于NFD糞便；HFD和HDFMT組血清亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸濃度顯著高于NFD組；纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸的生物合成是最顯著上調(diào)的代謝途徑。

●?5.?乳腺癌患者血清亮氨酸與BMI和腫瘤Ki67水平呈正相關(guān)；與良性腫瘤攜帶者相比，乳腺癌患者血清亮氨酸水平明顯升高；乳腺癌患者的糞便亮氨酸水平與Desulfovibrio屬呈正相關(guān)。

參考文獻(xiàn)

Chen J, et al. A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota-mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation.?PNAS. 2024.

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