Nature子刊：發現生酮飲食發揮抗癌作用的新機制
生酮飲食（ketogenic diet，kD）是自1920年代初就開始在臨床上使用的一種高脂肪、極低碳水化合物和充足蛋白質的飲食方案。生酮飲食減少了葡萄糖的利用，導致游離脂肪酸在肝臟中轉化為酮體，包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸（β-OHB）和丙酮，其中β-OHB的含量最多。
迄今為止，生酮飲食已在多種人類疾病中顯示出治療效果，包括癲癇、內分泌和代謝紊亂、神經系統疾病、COVID-19以及癌癥。生酮飲食被認為可能通過多種機制發揮作用。首先，生酮飲食通過增加一些“飽腹感”激素的濃度（包括GLP-1、膽囊收縮素和胃饑餓素），從而降低食欲，促進體重減輕。其次，生酮飲食增強多種能量密集型過程，例如脂肪分解、糖異生和蛋白質的熱效應。此外，生酮飲食使用乙酰乙酸和β-羥基丁酸作為信號調節因子來協調細胞穩態。
除了上述功能外，已知生酮飲食還可以增加賴氨酸β-羥基丁酰化（Kbhb）水平，這是一種蛋白質翻譯后修飾，由芝加哥大學趙英明教授團隊于2016年首次報道。
2016年4月，芝加哥大學趙英明教授團隊在 Molecular Cell 期刊發表論文【1】，首次發現了一種新型蛋白質翻譯后修飾——賴氨酸β-羥基丁酰化（Kbhb）。生酮飲食被發現能夠增加Kbhb水平，但與生酮飲食的非Kbhb功能相比，生酮飲食是否以及如何通過Kbhb發揮其功能仍然知之甚少。
2024年8月12日，華中科技大學薛宇教授、四川大學賈大教授合作，在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發表了題為：Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation 的研究論文【2】。
該研究揭示了生酮飲食引發的果糖二磷酸醛縮酶B的第108位賴氨酸的賴氨酸β-羥基丁酰化修飾（ALDOB Lys108bhb）在重塑癌癥代謝中的關鍵作用，還提供了一種普遍適用的預測具有重要功能的賴氨酸修飾位點的算法——pFunK。
為了系統地研究生酮飲食對肝臟功能的影響，研究團隊對進行生酮飲食或非生酮飲食的小鼠的肝臟進行了多組學分析，包括轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學和β-羥基丁酰組學。
研究團隊發現，對腫瘤的發生和發展至關重要的多種代謝途徑，例如糖酵解和三羧酸（TCA）循環，主要在β-羥基丁酰化水平顯著重塑。由于只有少數賴氨酸β-羥基丁酰化（Kbhb）位點被報道具有重要功能，研究團隊開發了一個分層學習框架——預測功能重要的賴氨酸修飾位點（pFunK），以預測有功能的Kbhb位點。
研究團隊選擇了pFunK預測的6個Kbhb位點，并成功驗證了其中5個位點，包括果糖二磷酸醛縮酶B（ALDOB）Lys108。進一步實驗表明，生酮飲食或β-羥基丁酸（β-OHB）的添加，增加了ALDOB Lys108bhb，從而抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路和抑制癌細胞增殖。
更關鍵的是，pFunK可以擴展到其他類型的賴氨酸酰基化修飾，例如賴氨酸乙酰化（Kac），賴氨酸乳糖化（Kla）和賴氨酸巴豆酰化（Kcr）。
綜上所述，該研究不僅揭示了生酮飲食引發的果糖二磷酸醛縮酶B的第108位賴氨酸的賴氨酸β-羥基丁酰化修飾（ALDOB Lys108bhb）在重塑癌癥代謝中的關鍵作用，還提供了一種普遍適用的預測具有重要功能的賴氨酸修飾位點的算法。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(16)30049-1
2. https://www.nature.com/articles/s42255-024-01093-w
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項目成果
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