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剛剛！2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉 mRNA疫苗再掀熱潮

2023.10.02

　　北京時(shí)間10月2日下午17點(diǎn)45分，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)呙麊谓視裕?span style="color:rgb(0,112,192);">Katalin Karikó 和 Drew Weissman，他們?cè)诤塑諌A基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，使新冠肺炎mRNA疫苗的研發(fā)成為可能。

2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予美國科學(xué)家Katalin Karikó和Drew Weissman，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了核苷基修飾，從而開發(fā)出了有效的抗新冠肺炎病毒的mRNA疫苗。

這兩位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的發(fā)現(xiàn)對(duì)于在2020年初開始的新冠肺炎大流行期間開發(fā)有效的mRNA疫苗至關(guān)重要。他們的突破性發(fā)現(xiàn)從根本上改變了我們對(duì)mRNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用的理解，在現(xiàn)代人類健康面臨的最大威脅之一期間，兩位獲獎(jiǎng)?wù)邽榍八从械囊呙玳_發(fā)速度做出了貢獻(xiàn)。

大流行前的疫苗

疫苗的基本原理是這樣的：通過接種疫苗產(chǎn)生刺激，促使人體產(chǎn)生對(duì)特定病原體的免疫反應(yīng)，從在以后與真正病原體的接觸中處于領(lǐng)先地位。以滅活病毒或減毒病毒為基礎(chǔ)的疫苗早已問世，例如小兒麻痹癥、麻疹和黃熱病疫苗。1951年，馬克斯·泰勒（Max Theiler）因研制出黃熱病疫苗而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

由于近幾十年來分子生物學(xué)的進(jìn)步，基于單個(gè)病毒成分而不是整個(gè)病毒的疫苗已經(jīng)開發(fā)出來。病毒遺傳密碼的一部分通常編碼位于病毒表面的蛋白質(zhì)，用于制造刺激病毒阻斷抗體形成的蛋白質(zhì)，例如針對(duì)乙型肝炎病毒和人類乳頭瘤病毒的疫苗。或者，部分病毒遺傳密碼可以轉(zhuǎn)移到一種無害的載體病毒上，即“載體”，這種方法被用于制作對(duì)抗埃博拉病毒的疫苗。當(dāng)注射載體疫苗時(shí)，選定的病毒蛋白在我們的細(xì)胞中產(chǎn)生，刺激針對(duì)目標(biāo)病毒的免疫反應(yīng)。

生產(chǎn)全病毒、蛋白和載體疫苗需要大規(guī)模的細(xì)胞培養(yǎng)，這種資源密集型過程限制了快速生產(chǎn)疫苗以應(yīng)對(duì)疫情和大流行病的可能性。因此，研究人員長(zhǎng)期以來一直試圖開發(fā)獨(dú)立于細(xì)胞培養(yǎng)的疫苗技術(shù)，但這被證明是具有挑戰(zhàn)性的。

圖1：新冠肺炎大流行前的疫苗生產(chǎn)方法。圖片來自：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)/Mattias Karlén

mRNA疫苗:一個(gè)有希望的想法

在我們的細(xì)胞中，DNA編碼的遺傳信息被轉(zhuǎn)移到信使RNA（mRNA）中，信使RNA被用作蛋白質(zhì)生產(chǎn)的模板。在20世紀(jì)80年代，出現(xiàn)了無需細(xì)胞培養(yǎng)而產(chǎn)生mRNA的有效方法，稱為體外轉(zhuǎn)錄。這決定性的一步加速了分子生物學(xué)在多個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展。將mRNA技術(shù)用于疫苗和治療目的的想法也開始興起，但前方仍有障礙。體外轉(zhuǎn)錄的mRNA被認(rèn)為不穩(wěn)定且難以遞送，需要開發(fā)復(fù)雜的脂質(zhì)載體系統(tǒng)來封裝mRNA。此外，體外產(chǎn)生的mRNA容易引起炎癥反應(yīng)，因此，最初人們開發(fā)用于臨床目的的mRNA技術(shù)的熱情是有限的。

這些障礙并沒有阻止匈牙利生物化學(xué)家Katalin Karikó，她致力于開發(fā)利用mRNA進(jìn)行治療的方法。20世紀(jì)90年代初，當(dāng)她還是賓夕法尼亞大學(xué)的助理教授時(shí)，盡管在說服研究資助者相信她的項(xiàng)目的重要性方面遇到了困難，但她仍然忠于自己的愿景，即實(shí)現(xiàn)mRNA的治療作用。Karikó的一位新同事是免疫學(xué)家Drew Weissman。他對(duì)樹突狀細(xì)胞很感興趣，樹突狀細(xì)胞在免疫監(jiān)視和激活疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中具有重要功能。在新想法的刺激下，兩人很快開始了富有成效的合作，重點(diǎn)研究不同類型的RNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用。

突破

Karikó和Weissman注意到樹突狀細(xì)胞將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA識(shí)別為外來物質(zhì)，這導(dǎo)致它們被激活并釋放炎癥信號(hào)分子。他們想知道為什么體外轉(zhuǎn)錄的mRNA被識(shí)別為外源，而來自哺乳動(dòng)物細(xì)胞的mRNA卻沒有引起同樣的反應(yīng)。Karikó和Weissman意識(shí)到一定有一些關(guān)鍵的性質(zhì)，能區(qū)分不同類型的mRNA。

RNA包含四種堿基，縮寫為A、U、G和C，分別對(duì)應(yīng)遺傳密碼字母DNA中的A、T、G和C。Karikó和Weissman知道哺乳動(dòng)物細(xì)胞RNA中的堿基經(jīng)常被化學(xué)修飾，而體外轉(zhuǎn)錄的mRNA則沒有。他們想知道在體外轉(zhuǎn)錄的RNA中未被修飾的堿基是否可以解釋不想要的炎癥反應(yīng)。為了研究這個(gè)問題，他們制造了不同的mRNA變體，每種變體的堿基都有獨(dú)特的化學(xué)變化，并將其傳遞給樹突狀細(xì)胞。結(jié)果是驚人的:當(dāng)mRNA中包含堿基修飾時(shí)，炎癥反應(yīng)幾乎被消除。這是我們對(duì)細(xì)胞如何識(shí)別和響應(yīng)不同形式mRNA的理解的一個(gè)范式變化。Karikó和Weissman立即意識(shí)到他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)于使用mRNA作為治療具有深遠(yuǎn)的意義。這些開創(chuàng)性成果發(fā)表于2005年，比新冠肺炎大流行早了15年。

圖2：mRNA包含四種不同的堿基，縮寫為A、U、G和C。諾貝爾獎(jiǎng)獲得者發(fā)現(xiàn)，堿基修飾的mRNA可以用來阻止炎癥反應(yīng)的激活(信號(hào)分子的分泌)，并在mRNA傳遞到細(xì)胞時(shí)增加蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。圖片來自：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)/Mattias Karlén

在2008年和2010年發(fā)表的進(jìn)一步研究中，Karikó和Weissman表明，與未經(jīng)修飾的mRNA相比，經(jīng)堿基修飾產(chǎn)生的mRNA的遞送顯著增加了蛋白質(zhì)產(chǎn)量。這種效果是由于一種調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)產(chǎn)生的酶的活性降低。Karikó和Weissman發(fā)現(xiàn)，堿基修飾既能減少炎癥反應(yīng)，又能增加蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而消除了mRNA臨床應(yīng)用道路上的關(guān)鍵障礙。

mRNA疫苗發(fā)揮了它們的潛力

人們對(duì)mRNA技術(shù)的興趣開始升溫，2010年，幾家公司開始致力于開發(fā)這種方法。研制寨卡病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒疫苗;后者與新冠肺炎病毒密切相關(guān)。新冠肺炎大流行爆發(fā)后，兩種編碼新冠肺炎病毒表面蛋白的堿基修飾mRNA疫苗以創(chuàng)紀(jì)錄的速度被開發(fā)出來。據(jù)報(bào)道，這兩種疫苗的保護(hù)效果約為95%，早在2020年12月就獲得了批準(zhǔn)。

mRNA疫苗開發(fā)的靈活性和速度令人印象深刻，這也為利用新平臺(tái)開發(fā)其他傳染病疫苗鋪平了道路。在未來，這項(xiàng)技術(shù)還可能用于輸送治療性蛋白質(zhì)，或治療某些類型的癌癥。

基于不同方法的其他幾種針對(duì)新冠肺炎病毒的疫苗也被迅速引入，全球共接種了130多億劑新冠肺炎疫苗。這些疫苗挽救了數(shù)百萬人的生命，并在更多人身上預(yù)防了嚴(yán)重疾病，使社會(huì)得以開放并恢復(fù)正常狀態(tài)。通過對(duì)mRNA堿基修飾重要性的根本性發(fā)現(xiàn)，今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者在我們這個(gè)時(shí)代最大的健康危機(jī)之一期間，為這一變革性發(fā)展做出了重大貢獻(xiàn)。

Katalin Karikó，1955年出生于匈牙利索爾諾克。1982年獲得塞格德大學(xué)博士學(xué)位，1985年在匈牙利科學(xué)院進(jìn)行博士后研究。隨后，她在美國費(fèi)城天普大學(xué)和貝塞斯達(dá)健康科學(xué)大學(xué)進(jìn)行博士后研究。1989年，她成為賓夕法尼亞大學(xué)助理教授，直到2013年。之后，她成為BioNTech RNA Pharmaceuticals的副總裁和高級(jí)副總裁。自2021年以來，她一直擔(dān)任塞格德大學(xué)的教授和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的兼職教授。

Drew Weissman，1959年出生于美國馬薩諸塞州的列克星敦。他于1987年在波士頓大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。他在哈佛醫(yī)學(xué)院貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心接受臨床培訓(xùn)，并在美國國立衛(wèi)生研究院進(jìn)行博士后研究。1997年，他在賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院成立了他的研究小組。他是疫苗研究的羅伯茨家族教授和賓夕法尼亞大學(xué)RNA創(chuàng)新研究所主任。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)近8年得主名單

2022年——瑞典科學(xué)家Svante P??bo獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“在已滅絕古人類基因組和人類進(jìn)化方面的發(fā)現(xiàn)”。

2021年——美國科學(xué)家David Julius、Ardem Patapoutian獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺的受體”。

2020年——美英三位科學(xué)家Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒”。

2019年——美英三位科學(xué)家William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣的可用性”。

2018年——美國科學(xué)家James P. Allision和日本科學(xué)家Tasuku Honjo獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)了抑制負(fù)面免疫調(diào)節(jié)的癌癥療法”。

2017年——三位美國科學(xué)家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)了調(diào)控晝夜節(jié)律的分子機(jī)制”。

2016年——日本科學(xué)家Yoshinori Ohsumi獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬機(jī)制”。

2015年——中國科學(xué)家屠呦呦獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”；另外兩位獲獎(jiǎng)科學(xué)家為愛爾蘭的William C. Campbell和日本的Satoshi ōmura，獲獎(jiǎng)理由是“有關(guān)蛔蟲寄生蟲感染新療法的發(fā)現(xiàn)”。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)小知識(shí)

——從1901年到2022年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)共頒發(fā)了113次。未頒發(fā)的9年分別是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。

——113次頒獎(jiǎng)中，40次為單獨(dú)獲獎(jiǎng)?wù)撸?4次為2人共享，39次為3人共享。

——從1901年至2022年，共225人獲獎(jiǎng)。

——最年輕的獲獎(jiǎng)?wù)呤羌幽么罂茖W(xué)家Frederick G. Banting，1923年因“發(fā)現(xiàn)胰島素”獲獎(jiǎng)，時(shí)年32歲。

——最年長(zhǎng)的獲獎(jiǎng)?wù)呤敲绹茖W(xué)家Peyton Rous，1966年因“發(fā)現(xiàn)腫瘤誘導(dǎo)病毒”獲獎(jiǎng)，時(shí)年87歲。

——225位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主中，有12位女性。分別是1947年的Gerty Cori，1977年的Rosalyn Yalow，1983年的Barbara McClintock，1986年的Rita Levi-Montalcini，1988年的Gertrude B. Elion，1995年的Christiane Nüsslein-Volhard，2004年的Linda B. Buck，2008年的Fran?oise Barré-Sinoussi，2009年的Elizabeth H. Blackburn和Carol W. Greider，2014年的May-Britt Moser，以及2015年的屠呦呦。

——截至2022年，無人獲得過諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)2次及以上。

——自1974年始，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)章程明確規(guī)定，諾貝爾獎(jiǎng)不頒發(fā)給去世科學(xué)家，除非去世發(fā)生在諾獎(jiǎng)委員會(huì)發(fā)布獲獎(jiǎng)公告之后。2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)是迄今為止唯一的例外。當(dāng)時(shí)諾獎(jiǎng)委員會(huì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)年獲獎(jiǎng)?wù)咧籖alph Steinman，在獲獎(jiǎng)消息公布三天前已經(jīng)去世。諾獎(jiǎng)委員會(huì)研究章程后宣布，諾貝爾獎(jiǎng)仍然頒發(fā)給Ralph Steinman，因?yàn)榻M委會(huì)發(fā)布獲獎(jiǎng)公告時(shí)并不知曉他的去世消息。

——諾獎(jiǎng)史上的“家庭”諾獎(jiǎng)。

夫婦：Gerty Cori和Carl Cori夫婦獲得1947年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；May-Britt Moser和Edvard I. Moser夫婦獲得2014年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；

父子：Hans von Euler-Chelpin獲得1929年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，其子Ulf von Euler獲得1970年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；Arthur Kornberg獲得1959年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，其子Roger D. Kornberg獲得2006年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)；Sune Bergstr?m獲得1982年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，其子Svante P??bo獲得2022年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

兄弟：Jan Tinbergen獲得1969年的諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)，其弟Nikolaas Tinbergen獲得1973年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

　　關(guān)于諾貝爾獎(jiǎng)

　　1895年11月27日，瑞典著名化學(xué)家、硝化甘油炸藥發(fā)明人阿爾弗雷德·伯恩哈德·諾貝爾（Alfred Bernhard Nobel）簽署了他最后的遺囑，將財(cái)產(chǎn)中的最大一份給了一系列獎(jiǎng)項(xiàng)，即諾貝爾獎(jiǎng)。諾貝爾獎(jiǎng)初始分設(shè)物理、化學(xué)、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)、文學(xué)、和平等五個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。1968年，瑞典國家銀行在成立300周年之際，捐出大額資金給諾貝爾基金，增設(shè)“瑞典國家銀行紀(jì)念諾貝爾經(jīng)濟(jì)科學(xué)獎(jiǎng)”，俗稱諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)。

　　諾貝爾獎(jiǎng)的獎(jiǎng)金來自諾貝爾所成立基金的利息或投資收益。隨著諾貝爾基金的收益變化，諾貝爾獎(jiǎng)的獎(jiǎng)金有所浮動(dòng)。今年,2023諾貝爾獎(jiǎng)的獎(jiǎng)金增加了100萬瑞典克朗（約合65萬元人民幣），達(dá)到1100萬瑞典克朗（約合715萬元人民幣）。

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